11. Polipeptidele sunt fie compuși naturali sau de sinteză care prezintă, în general, un rol trofic, stimulând factorii de creștere naturală ai celulei nervoase. Efectul de augmentare se datorează stimulării neurogenezei și sinaptogenezei, în condiții de training cognitiv[1]. Sunt utilizați în terapia neurorestaurativă, însă există dovezi că oferă un grad de protecție în condiții de stres psihologic prelungit sau în condiții similare celor combative.
În domeniul civil și militar au fost efectuate cercetări privind vulnerabilitatea socială la expunerea de ocitocită și vasopresină, posibilitatea de modulare a comportamentului relațional, stabilirea accelerată a unei relații de încredere[5], în procesele de persuasiune, elicitare/contraelicitare sau interogare[6], impactul asupra capacității de evaluare comportamentală[7]. Există o serie de aspecte etice legate de utilizarea ocitocinei, precum și riscul unor efecte secundare (în special reacții emoționale negative, agresivitate)[8].
12. Notropicele sociale, în realitate o denumire mai degrabă improprie, sunt neuropeptide naturale cu rol hormonal (ocitocina și vasopresina, precum și derivații lor sintetici), care au demonstrat capacitatea de a influența comportamentul social și relațional, comunicarea și altruismul social[2], judecata morală[3] sau au un efect modulator asupra agresivității[4]. Prezintă și un rol în facilitarea învățării din experiență, prin modularea contextului afectiv. Deși studiate extensiv în ultimul deceniu, aplicațiile clinice sunt reduse.
13. Adaptogenele sunt mai ales fitofarmaceutice utilizate în cursul pregătirii sportive sau recuperării fizice, datorită percepției eronate sau amplificate a efectelor secundare reduse. Deși există riscul efectelor secundare sau al purității farmacologice, uzul este tolerat, iar în condiții controlate pot avea un efect benefic. Au rol adjuvant pentru optimizarea somnului, stresului, efectelor secundare ale efortului fizic prelungit, creșterea anduranței[9].
14. Vitaminele, antioxidanții constituie o clasă eterogenă intens mediatizată, care însă nu poate fi inclusă în categoria nootropelor. Rămân totuși esențiale pentru păstrarea unui status metabolic optim, în special în cazul trupelor combatante în zone climaterice solicitante, medii fizice solicitante, efortului prelungit și stresului extrem sau în cazul veteranilor. O serie de compuși de sinteză au demonstrat proprietăți superioare moleculelor naturale și sunt utilizate pentru optimizare metabolică și recuperare (silbutiamină, benfotiamină, piritinolul, flavonoide etc.).[10]
15. Stimulatorii neurogenezei cerebrale, precum molecula NSI-189 dezvoltată de compania Neuralstem[11] în colaborare cu DARPA, pot determina o regenerare a zonelor strategice cerebrale, precum hipocampul. În unele studii, s-a observat creșterea volumului hipocampic cu circa 20%, o îmbunătățire semnificativă a capacității de memorare și un puternic efect antidepresiv[12].
Potențialele aplicații clinice includ combaterea efectelor stresului traumatic (PTSD), a traumatismelor cerebrale şi, eventual, a depresiei rezistente la veterani. Deși sunt necesare studii clinice suplimentare și de lungă durată, compusul farmaceutic experimental cu indicativul NSI-189[13] reprezintă, probabil, cea mai sigură și mai accesibilă moleculă care poate fi utilizată în medicina regenerativă a sistemului nervos central. O serie de aspecte privind siguranța în cazul administrării îndelungate și modalităților de administrare trebuie să fie clarificate.
16. Enactogenii (empatogenii) sunt o clasă controversată de substanțe care acționează în principal ca agonişti ai receptorilor de serotonină. Ca urmare a interzicerii consumului în anul 1968, în SUA nu au mai fost efectuate studii clinice, însă recent a fost înființat la Yale (YPPG)[14] un grup de cercetare și inițiat un studiu în Canada (MAPS)[15]. În cadrul acestui studiu vor fi administrate microdoze de LSD, psylocibină, mescalină, MDMA, DMT, sub control medical strict. Efectele comportamentale constau în facilitarea introspecției, atenuarea conflictelor refulate, alterarea stărilor emoționale, reducerea anxietății, redefinirea scenariului de viață și identificarea unor perspective noi, creșterea gradului de funcționalitate socială.
Un studiu din 1966 a avansat ideea utilizării enactogenilor pentru rezolvarea problemelor inginerești care presupun creativitate[16], iar recent se constată o utilizare crescută de către dezvoltatorii din Silicon Valley[17]. Clinic, se dorește utilizarea enactogenilor în terapia depresiei rezistente, PTSD, sindromului de burn-out. Este speculată și asocierea cu oxitocină, în vederea modulării comportamentului social și inhibarea unor comportamente (auto)distructive. Utilizarea unor doze reduse de psylocibilă în timpul efectuării meditației a determinat modificări ale conectivității funcționale, obiectivate prin fRMN, și a produs modificări comportamentale pozitive robuste[18]. Rămâne în discuție în ce măsură rezultatele pozitive raportate sunt influențate de expectativa consumatorilor, caracteristici genetice și psihologice, asocierea cu alte psihotrope, modul de administrare, biodisponibilitate etc[19].
Au fost sugerate și posibile asocieri cu terapii de relaxare, neurostimulare transcraniană, substituție și deprivare senzorială, modificări nutriționale. Deși sunt în uz de mai bine de 70 de ani, folosirea acestor substanțe în programele MKULTRA, în cadrul experimentului din închisoarea Concord[20], utilizarea ca droguri de abuz etc. au creat o problemă de imagine și dileme legale şi etice.
17. Fulerenele (Fulerene C60, Lipofulerene C60) au evidențiat un puternic efect antioxidant, antiinflamator, anti-aging (dublarea duratei de viață la animalele de experiență cu păstrarea capacităților cognitive), neuroprotector. Deși intens mediatizate, totuși încă nu există studii care să confirme aceste date excepționale la oameni (în studii au fost utilizate animale de experiență), deși aparenta toxicitate redusă facilitează studiile umane.
Mecanismele de acțiune nu sunt încă deplin cunoscute, însă se presupune că există un intens efect antioxidant și posibil de stabilizare a membranelor[21].Recent, au fost ridicate obiecții serioase privitoare la potențialul toxic, atunci când sunt inhalate.
18. Oxigenoterapia hiperbară și utilizarea amestecurilor de gaze sunt metode neconvenționale, predominant experimentale, destinate creșterii performanțelor neurocognitive, neuroprotecției, toleranţei la efort în condiții speciale și rezilienţei la barotraumă și hipoxie.
- Persoanele sănătoase care au efectuat sarcini cognitive stenuoase și au beneficiat de oxigenoterapie au rezolvat mai rapid sarcinile și au înregistrat un număr de erori de redare mai scăzut comparativ cu subiecții care au respirat aer atmosferic[22]. Totuși aceste efecte de îmbunătățire cognitivă sunt inconstant raportate, iar studiile sunt efectuate pe un număr redus de subiecți. Există și o serie de riscuri datorate procedurii în sine și a efectului biologic al oxigenului hiperbar[23].
Pentru scafandrii de mare adâncime, piloții de avioane stratosferice sau astronauți se încearcă dezvoltarea unor sisteme care să mențină oxigenarea mediului intern în condiții de respirație pulmonară redusă sau absentă, precum administrarea de microparticule bogate în oxigen sau utilizarea soluțiilor coloidale de perflorocarburi (PFC) de tip „sânge artificial”.
Administrarea de xenon a avut un efect pozitiv asupra recuperării persoanelor cu traume craniene majore sau leziuni cerebrale hipoxice (veterani) și a diminuat contextul afectiv negativ al memoriilor în cazurile de PTSD[24]. Hidrogenul sulfurat administrat în diluție foarte mare prezintă un efect antiapoptotic, antioxidant și antiinflamator și este implicat în remodelarea sinaptică. Administrarea de hidrogen (gazos, dizolvat în apă) exercită un efect antioxidant și neuroprotector în timp ce amestecurile gazoase cu argon au demonstrat un efect neuroprotector[25].
Unele gaze care sunt toxice în concentrații mari – precum hidrogenul sulfurat, monoxidul de azot sau oxidul nitric, posibil si hidrogenul seleniat – prezintă un rol biologic în diluții semnificative (ppm), fiind considerați „transmițători gazoși” sau „gazotransmițători”. Aceste substanțe cu masă moleculară mică sunt produse în mod normal în cantități reduse de organismul uman și prezintă un rol (pato)fiziologic, difuzează cu ușurință prin membranele celulare iar acțiunea lor biologică nu depinde de receptorii membranari. Teoretic acțiunea lor principală se manifestă la nivel mitocondrial unde inhibă în mod reversibil unele secvențe ale lanțului respirator[26].
Hidrogenul sulfurat administrat în diluție foarte mare prezintă un efect antiapoptotic, antioxidant și antiinflamator și este implicat în remodelarea sinaptică. În ultimele decenii se încearcă utilizarea hidrogenului sulfurat pentru realizarea unor stări de “animație suspendată” pe o perioadă de ore sau chiar zile, fără afectarea funcțiilor neurologice. Perfecționarea acestei tehnologii menite să depășească dificultățile și complexitatea tehnicilor actuale de hipotermie terapeutică (dificil, dacă nu imposibil de utilizat la scară largă în condiții de lupta sau chiar în mediul urban) ar oferi o fereastră terapeutică de minim câteva ore pentru realizarea unor acte medicale complexe vitale în cazul pacienților foarte gravi (politraumatizați, arși, etc). În cazul oamenilor cel mai probabil scenariu este cel al utilizării hidrogenului sulfurat în terapia afecțiunilor neurovasculare (inclusiv traumatisme craniene)[27].
19. Izotopii stabili cu rol biologic pot juca un rol limitat în procesele de neuroaugmentare, în acest sens fiind necesare cercetări suplimentare. O serie de observații legate de rolul unor izotopi sau modificări ale rapoartelor izotopilor stabili ușori și grei în păstrarea homeostaziei, utilizarea în etapa diagnostică (trasori radioactivi – izotopi instabili) și terapeutică în medicină, precum și unele fenomene de discriminare izotopică şi efecte izotopice kinetice care prezintă impact biologic constituie argumente în favoarea aprofundării impactului izotopilor în buna funcționare și performanța sistemului nervos. Utilizarea unor izotopi rari sau artificiali cu scopul afectării grave a stării de sănătate sau decesului în cadrul unor atacuri direcționate (vezi cazul Alexander Litvinenko – polonium 210) implică o atenție suplimentară pentru personalul de securitate națională.
Deuteriul și tritiul sunt izotopi naturali ai hidrogenului care se regăsesc în apa potabilă (un amestec de nouă izotopologi ai apei rezultați din combinații ale izotopilor stabili de hidrogen și oxigen) în limitele unor intervale care nu afectează sănătatea. Toxicitatea apei grele se manifestă la substituția unei cantități considerabile (peste 15%) din apa internă conținută de un organism pluricelular, proces dificil de obținut și costisitor. Accidente izolate care au implicat inhalarea de tritiu sau ingestia de apă tritiată au fost raportate, în general fără efecte grave asupra sănătății datorită cantității reduse de radionucleid și măsurilor rapide instituite[28].
Apa sărăcită în deuteriu este creditată cu proprietăți antiproliferative, fiind utilizată în terapia neoplaziilor[29] și anti-aging; depleţiunea totală a deuteriului se manifestă prin efecte citotoxice în culturile celulare. Investigații recente efectuate la nivelul populației SUA acreditează ideea unei corelații directe între concentrația de apă grea din apa potabilă (în limita intervalului de siguranță) și riscul de dezvoltare a tulburărilor depresive majore la adulți. Măsura în care „apa ușoară” (sărăcită în deuteriu) poate fi utilizată în prevenția și tratamentul episoadelor depresive majore și tulburării anxioase este în curs de cercetare[30].
Consumul de acizi grași polinesaturaţi deuteraţi (D-PUFAs) a îmbunătățit o serie de parametri metabolici și a extins longevitatea animalelor de experiență, efectele fiind observate și la nivelul sistemului nervos central[31]. Și în cazul unor substanțe farmaceutice care trec de bariera hematoencefalică, deuterarea a modificat semnificativ biodisponibilitatea, farmacocinetica și intensitatea efectelor terapeutice.
Există tot mai multe dovezi experimentale că unii izotopi stabili ai metalelor grele, în cantități reduse şi în diverse raporturi izotopice, prezintă un efect pozitiv asupra sănătății și longevității organismelor pluricelulare. Efectul poate fi explicat atât prin capacitatea de discriminare izotopică, aceasta variind în funcție de specie – în speță capacitatea de a modifica concentrația și raportul izotopic în mediul intern față de mediul extern, cât și prin efectul izotopic kinetic manifestat prin modificări substanțiale ale dinamicii reacțiilor enzimatice sau complexe între izotopii aceluiași element[32]. Rolul biologic al izotopilor grei are o importanţă deosebită în vederea zborurilor îndelungate către Marte (mai puțin în cazul celor spre Lună, datorită compoziției izotopice relativ asemănătoare cu Terra)[33].
Amprenta izotopică și rapoartele izotopilor stabili în diverse țesuturi pot fi utilizate drept indicatori biometrici sau în cadrul unor strategii medicale și augmentative de precizie.
Menționăm că în România există cel puțin două instituții capabile să realizeze analize izotopice de precizie la probe de mediu, alimentare, carburanți și mostre biologice: Institutul Național de Cercetare-Dezvoltare pentru Tehnologii Criogenice și Izotopice Râmnicu Vâlcea[34] și Institutul Naţional de Cercetare-Dezvoltare pentru Tehnologii Izotopice şi Moleculare INCDTIM Cluj-Napoca[35].
20. Strategiile de counter-aging. În perspectivă, o opțiune aflată în prezent în cercetare, este și conceperea unor contramăsuri personalizate bazate pe strategii de counter-(neuro)aging destinate specialităților militare cu risc deosebit. Cauza principală o reprezintă modificările similare sau echivalente îmbătrânirii precoce și/sau patologice ale sistemului nervos datorate sau cel puțin asociate cu expunerea prelungită la o serie de factori de risc profesionali. Prin încercările de a diminua vârsta biologică, de a încetini procesul de îmbătrânire și de a contracara consecințele fiziopatologice generate de expunerea la factori stressori inevitabili, se încearcă completarea intervențiilor preventive și restauratorii, considerate în unele circumstanțe ca fiind necesare, însă insuficiente. Un program personalizat de counter-aging ar permite în teorie și prelungirea capacității operaționale a resurselor umane speciale, cu abilități deosebite etc. prin decalarea vârstei biologice față de cea cronologică (calculată prin raportarea la media statistică a performanțelor indivizilor neaugmentati).
Cea mai spinoasă problemă a acestei abordări este atingerea unui consens în interiorul profesiei medicale asupra validării unor indicatori/markeri care să caracterizeze multidimensional procesul de senescență biologică generală și în mod mai specific la nivelul unui organ și/sau sistem. Acești markeri ar trebui să ofere posibilitatea evaluării și stadializării inițiale, a monitorizării în timpul expunerii la factori stresori sau pentru a cuantifica efectele terapiilor de counter-aging. Integrarea tuturor categoriilor de date – genetice, epigenetice, moleculare, biochimice, teste funcționale, scale medicale, date provenite din monitorizarea comportamentului zilnic, indicatori digitali (ex. fenotipare digitală) etc. în scopul modelării cu precizie a procesului de senescență impune utilizarea soluțiilor de machine-learning și ulterior a aplicațiilor de inteligență artificială[36]. Nu în ultimul rând costul acestor markeri trebuie să fie suficient de accesibil iar metodologia de obținere trebuie să se încadreze în limitele etice ale profesiei medicale.
Cealaltă problemă încă nerezolvată este identificarea, testarea efectelor terapeutice și a siguranței la standarde medicale a substanțelor farmaceutice capabile să genereze efecte robuste de rejuvenare. În prezent, strategiile terapeutice de counter-aging pot fi clasificate în patru mari categorii, care prezintă unele similarități la nivelul mecanismelor de acțiune: manipularea unor factori sistemici (în special sângele sau diverse produse hematologice), influențarea metabolismului, supresia senescenței celulare (senolitice) și reprogramarea celulară[37]. Există în studiu mai multe molecule care au demonstrat că au potențialul de a influența procesele de senescență:
- Proteina kloto, existentă la nivel cerebral încă din viața intrauterină, prezintă o creștere semnificativă în primii ani de viață și mai redusă la maturitate, nadirul fiind asociat cu vârsta înaintată, patologiile neurocognitive și unele suferințe psihiatrice. În contrast, nivelul crescut al proteinei kloto la nivel cerebral și circulator este asociat cu creșterea longevității (cu aprox. 30 % la nivelul animalelor de laborator, (mai ales în cazul masculilor), intensificarea neurogenezei și creșterea performanțelor cognitive[38].
- Rapamicina și rapalogii prezintă un efect pleiotrop complex asociat în mai multe studii cu o încetinire a proceselor de îmbătrânire și o creștere a rezervei funcționale și a longevității[39].
- Sirtuinele și substanțele cu efect sirtuin-like sunt implicare în modularea unor procese metabolice simulând efectele unei diete sărace în calorii. Deși în cazul unor cercetări pe animale de experiență s-a observat o creștere a duratei de viață și a vitalității, acest efect nu a fost replicat și confirmat în studiile pe oameni[40].
- Metforminul și posibil și alte antidiabetice orale produc un efect similar restricției calorice și au prelungit viața animalelor de experiență în unele studii[41].
- Senoliticele (senoterapeuticele) sunt substanțe sau combinații de substanțe care pot distruge în mod selectiv celulele îmbătrânite sau disfuncționale (ex. care prezintă complexul intracelular inflamazomactivat)[42].
Se estimează că strategiile de counter-aging vor deveni o realitate cel mai probabil după anul 2035, pe măsură ce problemele practice, etice și legislative vor fi rezolvate.
[1] Thomas J. Nelson, Miao-Kun Sun, Daniel Alkon, Signaling Pathways Involved in Cognitive Enhancement, pp. 18-22, in Shira Knafo, César Venero, Cognitive Enhancement, Elsevier, 2015.
[2] University of Bonn, Oxytocin increases social altruism, 26.11.2015, disponibil la https://www.sciencedaily.com/releases/2015/11/151126104203.htm.
[3] Scheele D., Striepens N., Kendrick K.M., Schwering C., Noelle J., Wille A., et al. Opposing effects of oxytocin on moral judgment in males and females. Hum. Brain Mapp. (2014) 35 6067–6076. 10.1002 disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25094043.
[4] Lee H.-J., Macbeth A.H., Pagani J.H., Oxytocin: the great facilitator of life, Prog. Neurobiol. (2009) 88, 127–151. 10.1016, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689929.
[5] Baumgartner T., Heinrichs M., Vonlanthen A., Fischbacher U., Fehr E., Oxytocin shapes the neural circuitry of trust and trust adaptation in humans, Neuron (2008) 58, 639–650. 10.1016, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18498743/.
[6] Jason Koebler, Oxytocin, the ‘Trust Hormone,’ Could Become New Interrogation Tool, US News, 15.05.2012, disponibil la https://www.usnews.com/news/articles/2012/05/15/oxytocin-the-trust-hormone-could-become-new-interrogation-tool.
[7] Domes G., Heinrichs M., Michel A., Berger C., Oxytocin improves “mind-reading” in humans. Biol. Psychiatry (2007) 61, 731–733. 10.1016, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17137561.
[8] Association for Psychological Science, The Dark Side of Oxytocin, 02.08.2011, disponibil la https://www.psychologicalscience.org/news/releases/the-dark-side-of-oxytocin.html.
[9] Cassler N.M., Sams R., Cripe P.A., McGlynn A.F., Perry A.B., Banks B.A., Patterns and perceptions of supplement use by U.S. Marines deployed to Afghanistan. Mil Med. 2013; 178:659–664, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756073.
[10] Emily K. Farina, Jonathan C. Taylor, Gary E. Means, Nancy E. Murphy, Effects of deployment on diet quality and nutritional status markers of elite U.S. Army special operations forces soldiers.Nutr J. 2017; 16: 41., disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5496422/.
[11] http://www.neuralstem.com/
[12] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02695472
[13] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01310881
[14] Cristopher S. Gardner, New psychedelic science group forms at Yale, 04.01.2016, Yale School of Medicine press release, disponibil la http://medicine.yale.edu/psychiatry/newsandevents/archive/article. aspx?id=11818.
[15] LSD-Assisted Psychotherapy, MAPS press release, disponibil la https://www.maps.org/research/psilo-lsd.
[16] Matthew J. Baggott, Psychedelics and Creativity: a Review of the Quantitative Literature,30.06.2015, PeerJ PrePrints., disponibil la https://peerj.com/preprints/1202.pdf.
[17] Olivia Solon, Meet the Silicon Valley-ites taking tiny hits of LSD to boost performance, Wired, 24.09.2016, disponibil la http://www.wired.co.uk/article/lsd-microdosing-drugs-silicon-valley.
[18] Lukasz Smigielski, Milan Scheidegger, Michael Kometer, Franz X. Vollenweider, Psilocybin-assisted mindfulness training modulates self-consciousness and brain default mode network connectivity with lasting effects,NeuroImage, vol. 196, 01.08.2019, pp. 207-215, disponibil la https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811919302952.
[19] White T.L., Beyond Sensation Seeking: A Conceptual Framework for Individual Differences in Psychostimulant Drug Effects in Healthy Humans. Curr Opin Behav Sci. 02.2017; vol. 13, pp. 63-70, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5244826/.
[20] Doblin R., Dr. Leary’s Concord Prison Experiment: a 34-year follow-up study. J Psychoactive Drugs. 1998 Oct-Dec;30(4):419-26, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9924845.
[21] V.A. Chistyakov, Yu. O. Smirnova, E. V. Prazdnova, A. V. Soldatov, Possible Mechanisms of Fullerene C60 Antioxidant Action. BioMed Research Internațional, Volume 2013 (2013), ID 821498, disponibil la http://dx.doi.org/10.1155/2013/821498.
[22] Andrew B. Scholey, Sarah Benson, Shirley Sela-Venter, Marlou Mackus, Mark C. Moss, Oxygen Administration and Acute Human Cognitive Enhancement: Higher Cognitive Demand Leads to a More Rapid Decay of Transient Hyperoxia, Journal of Cognitive Enhancement, 29.06.2019, pp. 1-6, disponibil la https://doi.org/10.1007/s41465-019-00145-4.
[23] Verghese G., Verma R., Bhutani S., Hyperbaric oxygen therapy in the battlefield. Med J Armed Forces India. 2013 Jan;69(1):94-6, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3862713/.
[24] Spaggiari S., Kepp, Rello-Varona S., Chaba K. et al., Antiapoptotic activity of argon and xenon, Cell Cycle 2013; 12: 2636–2642, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865053/.
[25] Shigeo Ohta, Recent Progress Toward Hydrogen Medicine: Potential of Molecular Hydrogen for Preventive and Therapeutic Applications. Curr Pharm Des. 2011 Jul; 17(22): 2241–2252, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3257754/.
[26] Clair Hartmann, Benedikt Nussbaum, Enrico Calzia,Peter Radermacher, Martin Wepler. Gaseous Mediators and Mitochondrial Function: The Future of Pharmacologically Induced Suspended Animation?. Front Physiol. 2017; 8: 691, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 5610695/.
[27] Pierre Asfar, Enrico Calzia, Peter Radermacher. Is pharmacological, H2S-induced ‘suspended animation’ feasible in the ICU?. Crit Care. 2014; 18(2): 215, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4060059/.
[28] htts://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+6467
[29] Sergiu Chira, Lajos Raduly, Cornelia Braicu, Ancuta Jurj, Roxana Cojocneanu-Petric, Laura Pop, Valentina Pileczki, Călin Ionescu, Ioana Berindan-Neagoe, Premature senescence activation in DLD-1 colorectal cancer cells through adjuvant therapy to induce a miRNA profile modulating cellular death. Exp Ther Med. 08.2018, vol. 16(2), pp. 1241–1249 disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC6090263/.
[30] Strekalova T., Evans M., Chernopiatko A., Couch Y., Costa-Nunes J., Cespuglio R., Chesson L., Vignisse J., Steinbusch H.W., Anthony D.C., Pomytkin I., Lesch K.P., Deuterium content of water increases depression susceptibility: the potential role of a serotonin-related mechanism, Behav Brain Res. 15.01.2015, vol. 277, pp. 237-44, disponibil la https://www.researchgate.net/publication/264426366 _Deuterium_content _of_water_increases_depression_susceptibility_The_potential_role_of_a_serotonin-related_mechanism.
[31] Caroline Beaudoin-Chabot, Lei Wang, Alexey V. Smarun, Dragoslav Vidović, Mikhail Shchepinov, Guillaume Thibault, Deuterated Polyunsaturated Fatty Acids Reduce Oxidative Stress and Extend the Lifespan of C. elegans. Front Physiol. 2019; vol. 10: 641 disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6546729/.
[32] Xiyan Li, Michael P. Snyder, Can heavy isotopes increase lifespan? Studies of relative abundance in various organisms reveal chemical perspectives on aging. BioEssays 11.2016, vol. 38, no.11, pp. 1093-1101, disponibil la https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bies.201600040.
[33] Xueshu Xie, Roman A. Zubarev, On the Effect of Planetary Stable Isotope Compositions on Growth and Survival of Terrestrial Organisms. PLoS One. 2017, vol. 12(1), disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/ articles/PMC5215764/.
[34] http://www.icsi.ro/
[35] http://itim-cj.ro/
[36] Karl-Heinz Wagner, David Cameron-Smith, Barbara Wessner, Bernhard Franzke. Biomarkers of Aging: From Function to Molecular Biology. Nutrients. 2016 Jun; 8(6): 338, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924179/.
[37] Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer. Advances in Therapeutic Approaches to Extend Healthspan: a perspective from the 2nd Scripps Symposium on the Biology of Aging. Aging Cell. 2017 Aug; 16(4), pp. 610–614, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506446/.
[38] Hai T. Vo, Ann M. Laszczyk, Gwendalyn D. Kinga. Klotho, the Key to Healthy Brain Aging?. Brain Plast. 2018; 3(2), pp. 183–194, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6091049/.
[39] Mikhail V. Blagosklonny. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 15.10. 2019; 11(19), pp. 8048–8067, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6814615/.
[40] Alberto Zullo, Emanuela Simone, Maddalena Grimaldi, Vincenzina Musto, Francesco Paolo Mancini. Sirtuins as Mediator of the Anti-Ageing Effects of Calorie Restriction in Skeletal and Cardiac Muscle. Int J Mol Sci. 04.2018; 19(4): 928, disponibil la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5979282/.
[41] Hartmut H. Glossmanna Oliver M.D. Lutz. Metformin and Aging: A Review. Gerontology 2019;65, pp. 581–590, disponibil la https://www.karger.com/Article/Pdf/502257.
[42] Ashok K. Shetty, Maheedhar Kodali, Raghavendra Upadhya, Leelavathi N. Madhu. Emerging Anti-Aging Strategies – Scientific Basis and Efficacy. Aging Dis. .12.2018; 9(6): pp. 1165–1184.
